小细胞肺癌的治疗

日期:08-13 17:55
肺癌分成非小细胞肺癌(NSCLC)及SCLC(小细胞肺癌),在其中小细胞肺癌约占全部肺癌的15%~20%,尽管占有率群体较少,但愈后防治较弱,5年生存率小于5%。假如病人不接纳治疗,那麼均值存活期仅为2~4个月。但现阶段的治疗方式,依然是以放化疗主导,对比于非小细胞肺癌的治疗方式来讲,看起来尤其单一。
 
是不是所有肺癌新药、新疗法的研究进展都和小细胞肺癌没有关系呢?其实不是,广州仁爱肿瘤医院教授针对小细胞的治疗现状及相关最新研究探索进行了梳理:其实,小细胞肺癌的研究不仅仅在靶向治疗上所有进展,免疫疗法的相关研究数据更是初显成效。
 
教授主要针对以下5大点,展开对小细胞肺癌治疗目前的现状、新药、新疗法的研究数据、成果及趋势展开介绍。
 
1、近年来对于节拍化疗多有尝试,但其毒性较大,仍有待对最佳药物组合、合理剂量及适用人群进行探索;
 
2、Rova-T在SCLC三线治疗Ⅱ期研究结果未达到预期;
 
3、lurbinectedin则凭借39。3%的ORR获得FDA的孤儿药称号;
 
4、nivolumab联合或不联合ipilimumab已被NCCN指南推荐作为二线治疗方案;
 
5、pembrolizumab在SCLC治疗中也表现出理想的抗肿瘤活性,特别是在PD-L1阳性患者中。
 
节拍化疗是小细胞二线治疗的首次突破,延长患者生存期5。7个月
 
近年来,节拍化疗逐渐受到业界关注,2016 年日本一项顺铂联合依托泊苷、伊立替康节拍方案对比拓扑替康单药治疗敏感复发小细胞肺癌(JCOG0605)研究结果显示,三药节拍方案组患者的中位总生存(OS)显著长于拓扑替康组 : 18。2个月对12。5 个月,风险比(HR)为0。67,P=0。0079。这是小细胞肺癌二线治疗多年来的首次突破,但该节拍化疗方案的毒性不容忽视。
 
节拍化疗能否成为未来二线的治疗选择,仍有待进一步的探索及研究。
 
节拍化疗小贴士
 
节拍化疗——超小剂量化疗药物,连续口服。节拍化疗,大约从20年前开始流行,用低剂量(常规剂量的1/10-1/3)、高频率、持续性给药方式来治疗晚期癌症;目前,在头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢癌、肺癌和前列腺癌等多种肿瘤中,均有一定的成功案例。此外,近年的研究提示,节拍化疗可以抑制肿瘤血管生成,可以促进肿瘤血管正常化,可以刺激抗癌免疫反应。
 
小细胞肺癌领域3种正在探索的靶向药物
 
Rova-T
 
Delta样蛋白(DLL3)在正常组织中正常表达,但在超过80% 的小细胞肺癌患者肿瘤组织中为高表达。抗体偶联药物rovalpitutu mabtesirine(Rova T)可靶向DLL3识别肿瘤细胞,并通过细胞毒药物定向杀死肿瘤细胞。
 
2016年ASCO年会公布的研究数据显示,接受Rova T治疗的61例可评估复发小细胞肺癌患者中有25%(15/61)获得CR或PR,72%至少达到疾病稳定。在可获得肿瘤组织标本的可评价病例中,≥50%的患者表达DLL3,其中临床有效率为55%,12/22例患者达到CR或PR,临床获益率为98%,中位OS为8个月。
 
但是,在今年3月公布的三线治疗小细胞肺癌 的Ⅱ期研究结果显示,Rova T治疗有效率仅为16%,远低于预期的40%。
 
Lurbinectedin
 
该药物是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂,在肿瘤细胞转录过程中通常会过度活化,使得肿瘤胞在有丝分裂中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。
 
日前,美国食品药品监督管理局(FDA)授予lurbinectedin(PM1183)孤儿药称号,用于治疗小细胞肺癌。该称号基于一项Ⅱ期多中心篮子研究(NCT02454972) , 2018ASCO 年会公布了其中小细胞肺癌的结果。该研究纳入68例复发小细胞肺癌患者,结果显示,在61例可评估疗效患者中,ORR达39。3%,其中7例患者治疗后疾病稳定时间超过4个月,整体临床获益率(CBR)达50。8%,疾病控制率(DCR)达73。8%,中位OS达11。8个月。
 
安罗替尼
 
安罗替尼是我国自主研发的一种口服、新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、c-Kit 等多个靶点,发挥抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长的双重作用。
 
2018年5月,国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准安罗替尼用于晚期N小细胞肺癌治疗,此外,安罗替尼在小细胞肺癌、软组织肉瘤、结直肠癌等多个瘤种的应用亦在探索过程中。
 
免疫治疗
 
1、NCCN 指南已推荐nivolumab ± ipilimumab作为小细胞肺癌的二线治疗方案
 
在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate032研究中,复治小细胞肺癌患者接受程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab、O药)单药或不同剂量nivolumab联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)治疗:
 
nivolumab 3 mg/kg 单药组患者(n=98)的客观缓解率(ORR)为10%
 
nivolumab1 mg/kg + ipilimumab 3mg/kg 组患者(n=61)的ORR 为23%
 
nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg组患者的ORR为19%
 
三组3至4级不良事件的发生率分别为13%、30%及19%,最常见的3至4级不良事件为脂肪酶增高及腹泻。
 
2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告的后续研究结果表明,nivolumab联合ipilimumab 可获得较nivolumab 单药更高的ORR(23% 对11%)和OS(7。8个月对4。1个月)。目前,NCCN 指南已推荐nivolumab ± ipilimumab作为小细胞肺癌的二线治疗方案。
 
2、Ⅱ期Keynote158研究
 
2018年ASCO年会公布了一项帕博利珠单抗(pembrolizumab、K药)Ⅱ期篮子研究在小细胞肺癌中的研究结果。研究纳入107例小细胞肺癌患者,截至2017年8月23日,34%患者仍接受pembrolizumab治疗,中位随访时间为10。1个月,总体ORR 为18。7%。程序性死亡配体-1(PD-L1)阳性患者ORR 为35。7% ,PD-L1 阴性患者ORR 为6。0%。总体中位无进展生存期(PFS)及OS分别为2。0个月及9。1 个月,PD-L1阳性患者为2。1 个月及14。6个月,PD-L1 阴性患者为1。9 个月及7。7 个月。
 
在治疗小细胞肺癌上,科学家们也正在做出努力,目前在靶向治疗和免疫疗法上的数据都有初显成效的地方,但目前的一线治疗还是以化疗为主。根据美国退伍军人肺癌协会(VALG)的二期分期法,小细胞肺癌分为局限期及广泛期。化疗及放疗仍是小细胞肺癌的主要治疗手段,根据分期诊断指导临床治疗。
 
针对局限期T1-2,N0 小细胞肺癌患者,目前推荐采用手术+辅助化疗或辅助放疗。
 
而对于超过T1-2,N0的局限期小细胞肺癌患者,根据不同的体力状况评分,采取化疗±同步或序贯放疗的治疗方案。
 
针对广泛期患者,目前的一线治疗方案主要以含铂双药化疗为主。
 
不同于N小细胞肺癌患者,在小细胞肺癌的治疗中,一线化疗方案可选药物有限,主要为依托泊苷+顺铂/卡铂以及伊立替康+顺铂/卡铂。
 
除化疗外,局限期患者加用胸部放疗可改善生存。针对化疗取得完全缓解或部分缓解(PR)的局限期患者,可接受预防性脑放疗(PCI),但针对广泛期患者,近年来研究显示PCI获益有限,临床需谨慎使用。
 
英国国立大学综合性癌病互联网(NCCN)手册激励经一线治疗后发作的小细胞肺癌病人,在二线优选报名参加临床研究。别的的治疗计划方案则应依据一线治疗后的病情,挑选不一样的治疗计划方案。
 
小细胞肺癌尽管恶变程度高,但积极主动治疗和沒有接纳治疗的病人在存活期上還是有一定差别,现阶段无论是在靶点治疗還是免疫疗法行业,小细胞的科研成果也非常值得令人治疗!最终说一句,小细胞的小伙伴们,大家还要加油啊!
 
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